Science：代谢重塑和癌症困难重重综述

程式码：东莨菪碱，编辑：谢衣、之江舜尧。

生若无催化焕然一另行(也称生若无催化直脚本语言)是恶普遍性的可操作普遍性。随着对生若无学复杂普遍性的知晓缩减，我们对生若无催化复杂普遍性的直另行认识也在随之提升。本能彼此近的生若无催化一般而言对联合开发并用生若无催化在结构上的除此以外科手术两步提造出了单打独斗。早先研究课题给出结论，在肺乳癌形同效操作过程里面，的生若无催化可操作普遍性和倾向亦会引发转变。即使是在同一个病症或实验室框架里面，原发和集中于普遍性肺乳癌也有相异的生若无催化可操作普遍性。本文流行病学了肺乳癌生若无催化应用的最近观点，直点高度直视肺乳癌拓展操作过程里面生若无催化的转变，以及如何并用这些信息来制定格外多的除此以外科手术方针。

钝胞亦会生若无催化的自如转变依赖于了有组织内生态周期性和落叶的须立即。在肺乳癌里面，恶普遍性钝胞亦会亦会声势浩大各种钝胞亦会除此以外源普遍性和内源普遍性的接收机来拿到生若无催化可操作普遍性（绘造出1）。其里面一些可操作普遍性顺利完形同了再继续生操作过程，另一些增进了恶普遍性钝胞亦会的落叶，使其机械普遍性格外为关键通路并不需要普遍性剂的不良影响。大多数肺乳癌生若无催化研究课题都集里面在诊疗或实验室框架里面判读到的的相异。因此，用语“肺乳癌生若无催化”和“生若无催化焕然一另行”常被用来回应在颇高度正向的或肿刺毛钝胞亦会里面判读到的一组对等的都能。Warburg物理现象是一种在氧气依赖于下仅仅倾向磷蒸发和乳糖分泌的物理现象，是许多正向肿刺毛钝胞亦会和乳癌DNA自主普遍性控制钝胞亦会的生若无催化可操作普遍性。如果肿刺毛钝胞亦会对Warburg物理现象或其他自由派都能造形同了固定的诱发，同时非恶普遍性钝胞亦会适应环境其并不需要普遍性不可忽视，就意味著造显现出来除此以外科手术机亦会。

先进的生若无催化分析方法关键技术和越来越多的对细胞会生若无催化的高度直视给出结论，十分有必需对生若无催化焕然一另行展开格外钝致的研究课题。首先，钝胞亦会勉强许多与非恶普遍性有组织相异的都能和可操作普遍性，这给出结论甚少有生若无催化娱乐活动真正地以除此以外。其次，随着生若无催化相异探测结果的信息增多，并未一致，的生若无催化是异质的。因此，生若无催化可操作普遍性和缺点在所有肺乳癌里面都不是恰当的。这与针对肿刺毛钝胞亦会表面上普遍依赖于的生若无催化缺点的除此以外科手术两步的径向是恰当的，构形同抗叶硫酸剂和其他类固醇。最后，随着病程从乳癌前发炎拓展为局限普遍性的、诊疗可见的恶普遍性再继续到集中于普遍性肺乳癌，钝胞亦会生若无催化相异和诱发也在随之转变。知晓肺乳癌的生若无催化并辨别生若无催化可操作普遍性，勉强对生若无催化相异随时近的转变有一定险恶的知晓。一致哪些生若无催化娱乐活动准许钝胞亦会尽量减少地落叶和正向，以及这些娱乐活动如何在肺乳癌里面被长期顺利完形同时，是十分有价值的。另行造显现出来的观点是，肺乳癌的另行陈生若无催化是自如的且根据生态的相异而转变的，一些最有希望的除此以外科手术靶标相异于区域内内首当其冲普遍性里面全力支持钝胞亦会落叶的都能。本文流行病学了形同效里面生若无催化就其的最近方法论，并都有高度直视了随之转变的生若无催化诱发与除此以外科手术机亦会的关联。

非恶普遍性有组织的骨髓转录生若无催化相异是钝胞亦会内除此以外心理因素综合不可忽视的结果。这些心理因素构形同表观普遍性状学正向的DNA隐含、钝胞亦会组形同、有组织结构以及在某些前提还构形同互利微生若无种群，相异有组织不良影响心理因素及生若无催化相异也相异(绘造出1)。生若无催化麻痹正向有组织转录加形同，调控细胞会周期性。哺乳动若无的禁食焦虑正向脂肪有组织的脂肪分解，肝脏的生酯不可忽视，以及大脑和其他骨髓的酯消耗。知晓有组织转录生若无催化相异是知晓肺乳癌生若无催化的关键典范。

刚开始过渡期的引发是曾受到零碎有组织的生若无催化控制的，这理解了肺乳癌生若无催化一般而言的两个判读结果。首先，虽然很易于通过DNA隐含可操作普遍性辨别，但他们存留了杂交有组织的DNA隐含可操作普遍性，因此在同一骨髓里面造形同了的比在相异骨髓里面造形同了的格外完全相同。一项对数***展开类群的研究课题特别注意到，更早有组织是立即DNA中三基化和DNA隐含方式将也的主要心理因素。同一骨髓有组织的DNA隐含可操作普遍性完全相同普遍性比相异骨髓有组织的完全相同普遍性大。其次，尽管相异的乳癌DNA以相异的方式将焕然一另行生若无催化，但是隐含乳癌DNA的有组织也亦会不良影响生若无催化焕然一另行的继续执行。本能MYC乳癌DNA在激素里面的隐含是一个比较好的举例来说。转DNAMYC在肝和肺脏里面均可正向生若无催化转变，但在肺脏里面顺利完形同时谷氨乙酰胺分解生若无催化和在肝里面顺利完形同时谷氨乙酰胺催化。因此，根据致刺毛都有设计心理因素而不是有组织来源来对展开类群，意味著亦会掩饰有组织的零碎生若无催化状态所导致的生若无催化差别。

有组织的更早和拓展生态也立即了潜在的再继续生普遍性状是不是亦会导有毒症的引发。堂兄弟普遍性肺乳癌综合症就是这种现象的一个举例来说。在这些疾病里面，病征普遍性状了并不需要普遍性DNA里面的为了将普遍性状，当其他表型引发普遍性状、纠正或沉默时，病征就亦会罹患肺乳癌。对于经典的并不需要普遍性DNATP53，在缺乏为了将普遍性状的病征里面，为了将普遍性状造形同了的肺乳癌有组织分布与散发TP53普遍性状的肺乳癌有所相异。这给出结论TP53普遍性状的结果各不相同发育生态。

一些生若无催化复合若无是并不需要普遍性系数，这意味着承传一个普遍性状表型的病征在易感钝胞亦会里面遗失另一个表型时亦会罹患肺乳癌。但只有一小其余部分钝胞亦会易感。尽管生若无催化复合若无柠檬硫酸脱氢复合若无（SDH）普遍依赖于，但该复合若无结构域的为了将普遍性状仅在少数臀部造形同肺乳癌，构形同脑部内分泌有组织（副脑部节刺毛），肺上腺（嗜铬钝胞亦会刺毛），以及胃和十二指肠（中枢脑部近质刺毛）。同；也，国际上隐含的富马硫酸水合复合若无（FH）的为了将普遍性状亦会造形同了普遍性状普遍性平滑肌刺毛病和肺钝胞亦会乳癌，这是一种子宫，脸部平滑肌刺毛和肺乳癌的堂兄弟综合症，对其他常见于无易感普遍性。其他肺乳癌是由先天普遍性生若无催化缺失造形同的，生若无催化复合若无的双表型普遍性状造形同了生若无催化周期性的功能障碍，但肺乳癌仅限于每种复合若无特有的有组织。

这些综合症里面有组织转录的典范已为不确实。一种意味著普遍性是，生若无催化复合若无普遍性状造形同了恶普遍性所须要的分子层次是有组织转录的。比如说，一些有组织意味著正向可操作普遍性加形同以放宽的引发，或者意味著只有少数钝胞亦会各种类型通过再继续生声势浩大生若无催化麻痹。另一种意味著是，大多数钝胞亦会根本无法忍曾受这；也的麻痹，勉强通过衰老或丧生来应对，而不是展开再继续生。这些鲜见的堂兄弟普遍性肺乳癌综合症很关键，因为它们构形同了知晓有组织转录组态的举例来说，通过这些组态，钝胞亦会对普遍性状立即的生若无催化缺点做造出加形同，以及为什么这些加形同构形同某些前提的引发。

生若无催化焕然一另行是肺乳癌的一个字；也，导有毒症引发的普遍性状使钝胞亦会拿到全力支持钝胞亦会活到、深知转录监视和增殖普遍性落叶的生若无催化可操作普遍性。这一方法论对于带有以钝胞亦会自主普遍性方式将调控生若无催化技能的经典有毒系数来说并未拿下了比较好的声称。但迄今为止还不确实这些普遍性状对于创设全力支持引发的生若无催化可操作普遍性是不是必需。一些缺乏近似于并不需要普遍性系数和乳癌DNA的之后普遍性状，但仅仅带有与非恶普遍性有组织区别显现出来的生若无催化可操作普遍性。乳白色钝胞亦会状肺钝胞亦会乳癌(CCPAP)是一种近似于的很低颇高级别消化道。这些的生若无催化组学可操作普遍性提示水解焦虑、水解生若无催化被并不需要普遍性以及真核生若无DNA和RNA纠正。然而，一项详尽的分子分析方法推测，点普遍性状和拷贝数相异的真核生物同列担较很低，未发作普遍性非同义普遍性状，以及十分相似非恶普遍性消化道的DNA中三基化方式将也。CCPAP意味著构形同未曾特别注意到的开端普遍性状，或者此普遍性状在诊疗可探测以前就消失了。但另一种意味著普遍性是，潜在的生若无催化麻痹现象掩饰了经典普遍性状的不良影响。例如，慢普遍性真核生若无功能心理障碍意味著造形同了乳白色钝胞亦会肺钝胞亦会乳癌(ccRCC)里面最常见于的普遍性状抑乳癌DNAvon Hippel-Lindau (VHL)的相异遗失。真核生若无功能心理障碍时生若无催化若无的获取可以并不需要普遍性举例来说VHL的减压正向系数-α (HIF-α)的降解，过渡到一种十分相似VHL遗失的假减压状态。

在乳癌前发炎里面描绘出生若无催化异常带有单打独斗普遍性。首先，这些不一定不被诊疗特别注意，因此有关其生若无催化的文献有限;对于那些终究判读到杂交有组织差别的研究课题，意味著依赖于偏见。其次，浑身生若无催化不良影响患乳癌不确定性，意味著不良影响乳癌前发炎的生若无催化。许多流行病学研究课题报告了肥胖和肺乳癌彼此近的保持联系，一项对90多万非裔展开的大型前瞻普遍性分析方法特别注意到，体形指数最多的病征肺乳癌丧生所部缩减了50%以上。肺乳癌与肥胖、糖尿病和其他生若无催化麻痹的保持联系组态是多心理因素的。但是因为这些疾病亦会不良影响整个肌肉的另行陈生若无催化，所以在乳癌前发炎里面没法辨别特定的有毒都能。尽管依赖于这些单打独斗，但仍有一些组态研究课题被报道，糖尿病意味著通过慢普遍性颇高血糖对核苷硫酸平衡点的不良影响，缩减本能癌变KRAS相异的频所部。此除此以外，颇高饱和脂肪饮茶可以全面普遍性提升人和激素乳癌里面MYC的DNA隐含处理程序，增进钝胞亦会正向。

乳癌前发炎相比之下杂交有组织的特定生若无催化转变也有几个举例来说。在激素里面，癌变腺泡钝胞亦会里面对有毒普遍性KRas的声势浩大而展开的生若无催化焕然一另行亦会增进腺泡-支架化生（ADM），这是癌变支架腺乳癌（PDAC）的前体。乳癌DNAKRas在ADM引发前缩减了乙乙酰辅复合若无A（CoA）和凋亡（ROS）的程度，并不需要普遍性这些相异可受阻ADM的引发。本能和激素的其他研究课题报告了乳癌前结肠息肉的生若无催化转变，其里面一些在腺乳癌里面存留。生若无催化焕然一另行使在肝钝胞亦会里面隐含MYC的激素肝病转变成。在后期，乳癌前发炎期，MYC可增进硫酸向丙氨硫酸的再继续生，而后期恶普遍性发炎则可使硫酸向乳糖再继续生。

人们对挑选出后期发炎的生若无标记若无十分感兴趣，生若无催化状态的偏离在这之外意味著很有效率。在非近似于肺脏腺刺毛增殖（AAHs）里面，乳癌前发炎不必要隐含钠诱发河运肽2（SGLT2）。SGLT2不能河运常见于的肺乳癌激光示踪剂18氟-2-巯基（FDG），因此，这些发炎对于FDG-PET（颇高热量发射核磁共振）激光而言不理想。但SGLT可采用中三基-4-巯基-4-[18F]-氟-α-D-苷（Me4FDG）作为替代示踪剂，辨别AAH和很低颇高级别肺脏腺乳癌。

格外为关键的情况是后期的生若无催化偏离是不是在引发操作过程里面造形同了了靶量值的不可忽视。前列腺乳癌的引发对后期生若无催化焕然一另行的某些之外很持续普遍性普遍性。异柠檬硫酸脱氢复合若无顺式-1（IDH1）和IDH2的普遍性状造形同了生若无催化若无D-2-醇丙二硫酸（D-2HG），其并不需要普遍性了构形同遗传若无质在内的表观普遍性状复合若无去中三基化复合若无与5-中三基胞嘧啶羟化复合若无的10-11易位（TET）堂兄弟。这些不可忽视通过造形同了停滞的遗传若无质和DNA中三基化以及损毁的钝胞亦会分化，增进了急普遍性髓系前列腺乳癌(AML)的引发。表观普遍性状物理现象也引发在带有相异普遍性状的胶质刺毛里面。在急普遍性髓系前列腺乳癌里面，由于普遍性状IDH并不需要普遍性剂一个人有治果，在肺乳癌诊疗展示出明显后，对这些普遍性状复合若无的举例来说仅仅依赖于。在激素里面，有毒脑部母钝胞亦会刺毛Ras病毒有毒DNA共同点若无(NRas)与zeste共同点若无2 (Ezh2)的表观普遍性状调控全面普遍性提升子的普遍性状试探性造形同了首当其冲普遍性前列腺乳癌。Ezh2普遍性状造形同了支链转氨复合若无-1（Bcat1）的隐含全面普遍性提升。这种复合若无通过使钝胞亦会造形同了一个大的亮氨硫酸水，顺利完形同时雷帕类固醇(mTOR)的促落叶组态靶标，从而增进肺乳癌的引发。沉默Bcat1可减低前列腺乳癌的引发，即使在缺乏Ezh2普遍性状的钝胞亦会里面，过隐含Bcat1亦会增进NRas都有设计的前列腺乳癌的引发。这些研究课题给出结论引发后期生若无催化焕然一另行的功能和除此以外科手术涵义。

通过不必要的钝胞亦会正向和格外多的普遍性状，乳癌前发炎形同效为恶普遍性，造形同诊疗高度直视。关于肺乳癌生若无催化的许多知识来自于原发的、以除此以外普遍性状有组织的区域内内首当其冲普遍性。钝胞亦会活到和正向在从乳癌前发炎拓展到诊疗可探测到的的操作过程里面的关键普遍性，理解了肺乳癌生若无催化研究课题里面反复造显现出来的生若无催化可操作普遍性。我们用用语“聚合可操作普遍性”来描绘出这些都能，因为只不过是无数调控异常终究造形同了的引发。限于热量造形同了 (构形同Warburg物理现象)、大分子催化和水解转化成控制的都能不一定被KRAS、TP53、MYC和许多其他的致刺毛普遍性状焕然一另行。不太意味著这些都能是叫做的，因为诊疗明显的未它们就不必造显现出来。

叫做生若无催化都能由丰富的食物若无质如和构形同。肺乳癌生若无催化里面的一个本体方法论是，恶普遍性钝胞亦会通过顺利完形同时食物摄入组态拿到全面普遍性提升的自我食物技能。这种钝胞亦会自主普遍性行为是由控制钝胞亦会食物处理的自由派组态的普遍性状所立即的。在本能肺乳癌里面，顺利完形同时磷硫酸肌醇3激复合若无(PI3K)接收机通路的普遍性状是最常见于的。PI3K接收机通路将激复合若无接收机与催化生若无催化的顺利完形同时保持联系在一齐。这些普遍性状通过将钝胞亦会锁定为食物吸收和催化生若无催化的相异，减低对钝胞亦会除此以外激复合若无的举例来说来增进无放宽的落叶。准许钝胞亦会潜意识食物可用普遍性和热量状态的组态普遍性状也很常见于。其里面构形同STK11的失活普遍性状，它字符丝氨硫酸苏氨硫酸激复合若无LKB1。LKB1诱导蛋白激酶5′-单磷硫酸（AMP）顺利完形同时肽激复合若无，不一定在热量紧张的前提不可忽视并不需要普遍性催化生若无催化的不可忽视。激复合若无接收机和食物合理普遍性集里面于mTOR complex-1 (mTORC1)，它整合这些接收机来诱导RNA的生若无引发、氨基硫酸催化和钝胞亦会落叶所须要的其他都能。顺利完形同时mTORC1的普遍性状在滤泡灌注普遍性肺乳癌里面很常见于，在mTORC1的控制下，可全面普遍性提升对生若无催化都能并不需要普遍性剂的持续普遍性普遍性普遍性。

乳癌前拓展为肺乳癌，正向生若无催化的心理因素构形同真核生物和微生态。随着疾病的形同效，众所周知的常见于有毒心理因素也意味著构形同多少相异的益处。例如，有毒的KRAS顺利完形同时河运肽GLUT1的隐含，在充足时升颇高磷蒸发所部。在充足的前提下，这些普遍性状不必导致任何都有的优势，但当缺乏时，普遍性状钝胞亦会就亦会拒绝接曾受野生型钝胞亦会的培育出若无（比如）。在很低前提下培育出的野生型钝胞亦会，并不需要GLUT1隐含全面普遍性提升的钝胞亦会，就构形同短时近内拿到KRAS普遍性状的钝胞亦会。这些特别注意到给出结论，有毒普遍性状导致的好处意味著是由生若无催化生态立即的。对于KRAS等有毒都有设计心理因素，在引发操作过程的后期引发普遍性状，意味著在生态食物若无质空运损毁时，构形同一种类似的公平竞争优势。在里面，有毒DNAKRas的停滞隐含通过便是进入增进大分子催化的都能来都有设计短时近内落叶。探测KRas和其他有毒DNA的生若无催化物理现象是不是在形同效为恶普遍性的操作过程里面转变更有一定涵义。

随着的落叶，其他生若无催化可操作普遍性也引发了转变，造形同了滤泡生若无催化的十分大一般而言。这些相异的相异反映了肿刺毛钝胞亦会里面分子一般而言的不良影响以及微生态里面的不恰当（绘造出1）。这些心理因素的相对关键普遍性是一个出名的研究课题应用。一些研究课题并未通过展开生若无催化绘造出谱分析方法，确切了钝胞亦会一般而言覆盖范围。在一项研究课题里面，80多个肺脏肿刺毛钝胞亦会系在相异的前提下培育出，并用到13C示踪剂和其他探测目的判读生若无催化相异覆盖范围。尽管所有的钝胞亦会都来自恶普遍性肺脏，但它们的生若无催化可操作普遍性却明显相异。将这些可操作普遍性与真核生物、DNA隐含组和肽组资料就其联，特别注意到某些可操作普遍性（例如，三衍生物直复里面的食物并用方式将也）反映了单个的有毒都有设计心理因素，如KRAS普遍性状或表皮激复合若无特异普遍性(EGFR)。还有一些是由都由不可忽视而非一般来说都有设计心理因素造形同的，还有一些则不能用乳癌DNA型来理解。另一项研究课题得造出了完全相同的结论，确切了一些DNA型与相异的就其普遍性，但终究揭示许多常见于都有设计心理因素的可给出结论生若无催化可操作普遍性。这些研究课题给出结论，肿刺毛钝胞亦会的生若无催化对多种普遍性状和未知操作过程的一组十分持续普遍性普遍性。

体钝胞亦会普遍性状的获取和并不需要推动了肺乳癌的形同效。KRAS是本能肺脏腺乳癌最常见于的有毒系数，但KRAS都有设计的过渡到曾受其他DNA普遍性状的不良影响（绘造出2）。当STK11与致刺毛KRAS结合时，STK11的普遍性状可造形同了首当其冲普遍性恶普遍性可操作普遍性，构形同集中于和除此以外科手术病毒普遍性剂。这种类似的共普遍性状状态也亦会不良影响生若无催化。KRAS和STK11单独普遍性状不良影响生若无催化，但两个DNA的都由普遍性状造形同了原先生若无催化转变造显现出来，构形同对嘧啶生若无催化和水解甲状腺激素（OXPHOS）的诱发全面普遍性提升。KRAS-STK11生若无催化相异在并不需要普遍性DNAKEAP1(kelch；也的ECH就其肽1)里面被全面普遍性修饰，KEAP1字符了NRF2(核系数红钝胞亦会2就其系数2)抗水解DNA隐含处理程序的同列调控系数。这三种普遍性状同时引发的近年来给出结论，KRAS和STK11普遍性状所造形同了的生若无催化状态并不需要了KEAP1纠正所依赖于的全面普遍性提升抗水解技能的额除此以外适应环境(绘造出2)。在诊疗前框架里面，这种抗水解功能勉强谷氨乙酰胺分解生若无催化，使构形同所有三种普遍性状的对谷氨乙酰胺胺类颇高度持续普遍性普遍性。

有趣的是，KRAS和STK11的相关联普遍性状也亦会造形同了PDAC，但其组态相异于肺脏乳癌。在激素PDAC框架里面，这些普遍性状试探性不可忽视，顺利完形同时了丝氨硫酸和中三基供体s-蛋白激酶蛋氨硫酸的催化，后者是DNA中三基化的底若无。这造形同了在增进落叶的方式将也里面真核生物中三基化缩减。在这些框架里面，并不需要普遍性丝氨硫酸生若无催化或DNA中三基集中于复合若无可减低落叶。

微生态也随着落叶而转变。微生态可以对肿刺毛钝胞亦会施加许多非钝胞亦会自主普遍性的冲击，构形同食物和减压、钝胞亦会除此以外空近内硫蒸发、钝胞亦会动物细胞和钝胞亦会近相互不可忽视异常。的拓展立即肿刺毛钝胞亦会承曾受这些冲击并继续正向。DNA都有设计食物河运肽的隐含，从多种食物来源(构形同清理的氨基硫酸、贮存的钝胞亦会器和坏死的碎石)拿到热量的技能，以及肿刺毛钝胞亦会彼此近或肿刺毛钝胞亦会与动物细胞钝胞亦会彼此近的生若无催化试探性不可忽视，都意味著尽量减少钝胞亦会在微生态里面的可操作普遍性。

这些钝胞亦会自主普遍性和微生态操作过程不仅不良影响彼此近的生若无催化差别，而且造形同同一内区域内生若无催化一般而言。区域内内单独刺毛的形同效限于带有其他普遍性状和分支进化落叶的钝胞亦会的克隆扩增。对ccRCC病征的原发的多个区域内展开人类基因组计划特别注意到，大多数的体钝胞亦会拿到普遍性普遍性状并不依赖于于所有区域内。这就造形同了了带有钝胞亦会自主普遍性生若无催化物理现象的普遍性状的区域内多；也普遍性一组，构形同VHL普遍性状以及mTOR、PTEN和其他的克隆普遍性状。这些一组对生若无催化的不良影响已为不确实。在肺脏乳癌病征里面，尽管在多个区域内依赖于钝胞亦会普遍性状，但在切除术里面注入13C的病征推测造出明显的区域内生若无催化一般而言。，区域内内食物生若无催化方式将也和生若无催化DNA隐含与区域内内灌注差别就其，给出结论微生态和钝胞亦会DNA型试探性调控生若无催化。我们勉强格外多的两步来指标本能肺乳癌的区域内生若无催化相异，因为整个的生若无催化转变在结构上不恰当将放宽生若无催化除此以外科手术的应用。除非该转变是由树干普遍性状所致的，并且并不须要要承曾受后续普遍性状和生态心理因素的大大降低不可忽视，否则它意味著不是一个有效率的除此以外科手术靶标。

3 集中于普遍性乳癌

肺乳癌的丧生主要各不相同集中于，而不是原发臀部的区域内内落叶。与集中于普遍性肺乳癌相异，区域内内不一定可以通过手术治愈。播散普遍性集中于可造形同脑部系统损害、肺炎、血栓过渡到和其他潜在的破坏者并发症。集中于勉强钝胞亦会应对一系列生若无学单打独斗，构形同从原发解救，在直复里面活到，岸边骨髓定植以及在这些偏远臀部落叶为。许多心理因素尽量减少肿刺毛钝胞亦会的集中于。集中于还强加了相异于全力支持钝胞亦会落叶的生若无催化立即，并不需要普遍性这些娱乐活动可减低集中于的扩散。

集中于普遍性级联加形同始于原发里面可集中于的钝胞亦会的尾随、血液或淋巴里面钝胞亦会除此以外动物细胞(ECM)的降解、从原引发态的迁往以及转录监视的深知。生若无催化系数要么是通过准许肿刺毛钝胞亦会拿到与全面普遍性提升首当其冲普遍性就其的钝胞亦会自主普遍性可操作普遍性，要么是通过偏离微生态来努力肿刺毛钝胞亦会的集中于。一个集里面的生若无催化相异是生若无催化出名的肿刺毛钝胞亦会扣留二水解碳、乳糖和其他有机硫酸;钝胞亦会除此以外空近内硫蒸发;增进ECM的降解(绘造出3)。这限于到肿刺毛钝胞亦会粘连的轻元素减低，肿刺毛钝胞亦会与相邻钝胞亦会分立， ECM的肽水解复合若无的诱导降解。

其他生若无催化适应环境增进腺体-近质再继续生(EMT)，这是一种限于黏附丧失和迁往技能全面普遍性提升的多系数钝胞亦会状态。脯氨酸5'-二磷硫酸（UDP）-6-脱氢复合若无（UGDH）的举例来说乳癌DNA的顺利完形同时消耗了UDP-，造形同了SNAIL（一种增进近充质的DNA隐含系数）的隐含全面普遍性提升，并缩减了肺乳癌的迁往和集中于。天冬乙酰胺催化复合若无(Asns)并不须要要将天冬氨硫酸再继续生为所须要天冬乙酰胺，由于EMT就其肽天冬乙酰胺纯度过颇高，天冬乙酰胺的隐含通过全力支持EMT增进乳腺肿刺毛钝胞亦会的首当其冲和集中于。在这些框架里面，沉默Asns或系统地消耗天冬乙酰胺可减低肺脏集中于。

原发微生态里面的生若无催化焦虑也意味著不良影响集中于。内的很低氧区域内伴随着集中于的不确定性缩减，并且HIF-1和HIF-2下游的DNA隐含处理程序使很低氧乳腺肿刺毛钝胞亦会得以灌注和集中于。肿刺毛钝胞亦会短时近内消耗食物若无质被视为亦会耗尽转录钝胞亦会的和谷氨乙酰胺等燃料，造形同了转录监视生态不佳，并意味著缩减首当其冲普遍性肿刺毛钝胞亦会活到的机亦会。

即使是小也亦会将肿刺毛钝胞亦会扣留到血液直复里面，但这些钝胞亦会里面只有小其余部分（0.01%）并不须要要过渡到集中于普遍性发炎。这意味着集中于的主要麻烦直直引发在逃离原发后。挽回锚定后的抗水解加形同尽量减少集中于技能（绘造出3）。在培育出的乳腺腺体钝胞亦会里面，动物细胞移去造形同了水解焦虑，造形同了钝胞亦会丧生，除非通过在磷硫酸半胱氨硫酸都能里面造形同了转化成的烟乙酰胺甘氨酸二核苷硫酸磷硫酸（NADPH）可以减低焦虑。这一都能构形同转化成当量来再继续生ROS -解毒生若无催化若无，如半胱氨酸。在培育出里面挽回单层附着后，为了尽量减少的肿刺毛钝胞亦会落叶，勉强一个水解转化成使NADPH从钝胞亦会质集中于到真核生若无。在细胞会，脏器的水解生态使抗水解防卫已是不良影响集中于自如普遍性的主要心理因素。在细胞会，脏器的水解生态使抗水解防卫已是不良影响集中于自如普遍性的主要心理因素。通过抗水解剂或钝胞亦会内抗水解都能的顺利完形同时来并不需要普遍性水解焦虑，可增进猫狗移植黑色素刺毛和转DNA黑色素刺毛、白血病和肺脏乳癌的集中于。然而，并不是所有的钝胞亦会都机械普遍性水解焦虑的不良影响，ROS在某些框架里面意味著增进的集中于。ROS的确切不可忽视意味著各不相同肺乳癌的再行和各种类型。

岸边骨髓定植是集中于的另一个麻烦直直(绘造出3)。定植构形同钝胞亦会在惯普遍性的微集中于病又叫里面的活到，并直另行顺利完形同时落叶，从而造形同了诊疗上明显的大集中于。骨髓增进集中于病又叫的排斥是径向的，肝、肺脏、脑、骨是许多肺乳癌的关键集中于臀部。一些原发肺乳癌排斥于集中于到特定的骨髓，这种关联叫做骨髓量值。通过淋巴管和脏器从原发臀部驶向岸边骨髓尽量减少立即哪些生态最易引发集中于，但肿刺毛钝胞亦会的生若无催化勉强与骨髓生态彼此近的协调也尽量减少的引发。激素肺脏近质液里面大量硫酸增进乳腺肿刺毛钝胞亦会α-酯丙二硫酸的催化，从而通过举例来说α-酯丙二硫酸的复合若无脯氨乙酰-4-羟化复合若无诱导纤小分子。钝胞亦会除此以外动物细胞里面脱水的纤小分子提升了肺脏全力支持白血病集中于的技能。相比之下其他底若无，集中于普遍性卵巢肿刺毛钝胞亦会格外喜欢脂肪硫酸，这不太意味著可以理解为什么它们往往集中于到富含脂肪的大网膜脂肪夹。在激素里面，能避免脂肪硫酸从周边地区的脂肪钝胞亦会集中于到卵巢肿刺毛钝胞亦会亦会减低集中于落叶。脂肪硫酸水解也全力支持某些肿刺毛钝胞亦会对支气管的定植。在这些框架里面，支气管内的生若无活普遍性胆汁硫酸通过Yap(yes-associated protein)介导的DNA隐含直脚本语言诱导脂肪硫酸水解，并不需要普遍性Yap或脂肪硫酸水解可减低支气管集中于。同；也，三阴普遍性白血病借助脂肪硫酸水解来维持异常的Src娱乐活动，从而增进集中于。

滤泡内肿刺毛钝胞亦会的生若无催化一般而言可以调控的总体集中于自如普遍性和骨髓量值。本能口腔肿刺毛钝胞亦会的一个亚群隐含脂质河运肽CD36，它通过匹配脂肪硫酸展开水解。CD36的隐含是这些钝胞亦会颇高效集中于支气管的必需和充分前提。在一个激素白血病框架里面，肿刺毛钝胞亦会展示出造出不良影响集中于臀部的一般而言生若无催化可操作普遍性，集中于到肝脏勉强靶向Hif-1硫酸脱氢复合若无激复合若无-1(Pdk1)，它增进对减压的适应环境。在本能黑色素刺毛里面，脑集中于又叫富含与水解甲状腺激素就其的DNA集，在激素框架里面并不需要普遍性水解甲状腺激素可减低向大脑而不是肺脏的集中于。这些特别注意到给出结论特定的生若无催化适应环境增进了黑色素刺毛的骨髓量值。这些特别注意到给出结论特定的生若无催化适应环境增进了黑色素刺毛的骨髓量值。同；也在黑色素刺毛里面，单衍生物河运肽-1（MCT1）的隐含假设了带有颇高集中于自如普遍性的钝胞亦会亚群。在病征来源的猫狗移植若无和同DNA框架里面，MCT1举例来说的乳糖河运准许黑色素刺毛钝胞亦会维持钝胞亦会内pH和水解转化成所部，全力支持磷硫酸半胱氨硫酸都能和减低水解焦虑。

集中于钝胞亦会驶向岸边骨髓和造显现出来大集中于彼此近的母体期差别不大。仅当将已故供者的肺脏移植到转录并不需要普遍性的病征细胞会时，才判读到胶质母钝胞亦会刺毛向肺脏集中于，这给出结论转录活普遍性细菌的母体期不确切。肿刺毛钝胞亦会如何在一段时近母体期近活到还不完全确实。当用细胞会并不需要来鉴定带有发病的肿刺毛钝胞亦会时，这些展示出造出十分相似干钝胞亦会和祖钝胞亦会的线普遍性状态。在激素癌变乳癌框架里面，从已创设的里面消除有毒普遍性Kras，特别注意到有一其余部分钝胞亦会活到并并不须要要繁殖。相比之下kras隐含的钝胞亦会，这些母体钝胞亦会展示出造出全面普遍性提升的OXPHOS，并且并不需要普遍性OXPHOS可以减低发作。虽然这个框架未指标集中于，但它确有给出结论母体期近生若无催化诱发的偏离。一旦母体钝胞亦会开始正向，限于生若无量同化的催化生若无催化都能意味著被顺利完形同时，从而全力支持向大集中于的形同效(绘造出3)。大集中于刺毛里面促落叶生若无催化在线是不是相异于原发没人全面普遍性研究课题。

4 靶向生若无催化缺点

传统观点视为构形同可概括的、固有的生若无催化在结构上。但到近期，这一点子还未造形同了对本能肺乳癌带有国际上和可给出结论的生若无催化药剂若无。上述观点给出结论，肿刺毛钝胞亦会的生若无催化是自如且异质的，并不须要要声势浩大肺乳癌拓展操作过程里面引发的转变。那么，我们不应如何这两项考虑潜在的生若无催化转变，以便全面普遍性研究课题和联合开发原先除此以外科手术两步呢?

一个鲜见但格外为关键的偏袒机亦会限于DNA假设的生若无催化偏离，这些偏离尽量减少再继续生。最反之亦然的举例来说是生若无催化复合若无的普遍性状，它永久普遍性地偏离钝胞亦会生若无催化，增进恶普遍性的过渡到。迄今为止，AML里面的IDH1和IDH2普遍性状最能暗示这一方式将也。这两种DNA的干钝胞亦会普遍性状都亦会造形同了钝胞亦会对由此造形同了的生若无催化转变造形同了自主普遍性和持续普遍性的诱发。这些都是靶向除此以外科手术的吸引人的切入点。普遍性状型IDH1和-2并不需要普遍性剂在AML病征里面的诊疗并未拿下声称，迄今为止刚刚展开单独的诊疗试验，除了其表观普遍性状物理现象除此以外，D-2HG还并不需要普遍性近似于生若无催化在线里面的复合若无。这些复合若无构形同造形同了色氨硫酸以催化半胱氨酸的转氨复合若无，使IDH普遍性状的胶质刺毛机械普遍性色氨硫酸消除和水解焦虑全面普遍性提升的不良影响。这意味著为IDH1和IDH2普遍性状构形同除此以外科手术机亦会。

FH和SDH普遍性状也亦会所致躯干生若无催化异常。这些普遍性状正向了TCA周期的永久普遍性整合，并在诊疗前框架里面造形同了了许多生若无催化转变。除了在TCA直复里面的不可忽视除此以外，SDH和FH缺点的乳癌里面颇高素质的柠檬硫酸和富马硫酸损害共同点整合DNA的修缮。这种修缮都能勉强举例来说酯丙二硫酸的遗传若无质去中三基复合若无KDM4A和KDM4B。与D-2HG一；也，柠檬硫酸海盐和富马硫酸海盐在颇高浓度下并不需要普遍性举例来说α-酯丙二硫酸复合若无，构形同KDM4A和KDM4B。缺乏FH和SDH的肿刺毛钝胞亦会里面无效的DNA修缮使它们对受阻DNA修缮的类固醇持续普遍性普遍性。

研究课题生若无催化直脚本语言在抗药剂普遍性状态里面的不可忽视也意味著造形同了原先诊疗机亦会。拿到普遍性除此以外科手术反击是导有毒症就其丧生的一个主要心理因素，而生若无催化偏离意味著造形同了除此以外科手术反击。通过参量的非普遍性状组态在钝胞亦会诱导普遍性除此以外科手术里面活到的很低剂量类固醇的持续普遍性钝胞亦会就是一个举例来说。在各种钝胞亦会诱导普遍性除此以外科手术和肺乳癌各种类型里面，这种持续普遍性状态举例来说于半胱氨酸过水解若无复合若无4 (GPX4)，一种脂质过水解若无复合若无。并不需要普遍性GPX4亦会正向持续普遍性普遍性钝胞亦会里面脂质过水解和丧生，并减低对钝胞亦会毒药剂若无有反击力的的发作。

在某些前提，肿刺毛钝胞亦会和微生态彼此近的生若无催化相互不可忽视增进了除此以外科手术反击。非小钝胞亦会肺脏乳癌的生若无催化可操作普遍性可以通过整合动物细胞钝胞亦会正向对EGFR并不需要普遍性剂的病毒普遍性剂普遍性。肿刺毛钝胞亦会分泌的乳糖正向周边地区的形同树脂钝胞亦会分泌肝钝胞亦会激复合若无，顺利完形同时肿刺毛钝胞亦会上的特异普遍性酪氨硫酸激复合若无c-MET。因此，即使在EGFR并不需要普遍性剂依赖于的前提，肿刺毛钝胞亦会也能维持有毒接收机。PDAC钝胞亦会还并用微生态增进病毒普遍性剂。PDAC正向的巨噬钝胞亦会电磁辐射造形同了巨噬钝胞亦会扣留巯基胞苷，公平竞争普遍性并不需要普遍性化疗类固醇吉西他滨，减低其。

有些类固醇造形同浑身生若无催化物理现象，使除此以外科手术加形同复杂化。PI3K并不需要普遍性剂并不需要普遍性肌肉和其他有组织的摄入，造形同了给药剂后血糖升颇高和癌变甲状腺激素扣留。甲状腺激素激增顺利完形同时了里面的PI3K接收机，放宽了PI3K并不需要普遍性剂对落叶的不可忽视。将激素置于很低碳水化合若无、生酯饮茶里面，可减缓相关联PI3K并不需要普遍性的颇高血糖和甲状腺激素扣留，从而提升PI3K并不需要普遍性剂对落叶的。

在肺乳癌形同效后期的研究课题里面，肿刺毛钝胞亦会对OXPHOS的诱发缩减。如上所述，如上所述，细胞会年中有毒普遍性Kras长期撤药剂的激素PDAC钝胞亦会勉强OXPHOS才能从母体里面恢复。在慢普遍性淋巴钝胞亦会普遍性前列腺乳癌里面，对venetoclax（抗钝胞亦会分裂肽B钝胞亦会淋巴刺毛2（BCL-2）的并不需要普遍性剂）的拿到普遍性病毒普遍性剂限于真核生若无恒星质量缩减和OXPHOS全面普遍性提升。并不需要普遍性OXPHOS可提升培育出若无里面和细胞会的venetoclax持续普遍性普遍性普遍性。水解甲状腺激素还可增进急普遍性髓普遍性前列腺乳癌激素框架对阿糖胞苷的抗生若无催化不可忽视。阿糖胞苷处理后的钝胞亦会和已有的带有阿糖胞苷天然抗普遍性的钝胞亦会都推测造出全面普遍性提升的水解甲状腺激素。阿糖胞苷对AML荷刺毛激素的除此以外科手术存留了颇高素质OXPHOS的钝胞亦会，并且阿糖胞苷病毒普遍性剂钝胞亦会对OXPHOS并不需要普遍性剂持续普遍性普遍性。迄今为止已为不确实为什么钝胞亦会在肺乳癌形同效操作过程里面对水解甲状腺激素的诱发全面普遍性提升，以及在所有前提其潜在组态是不是相异。然而，这种形式的生若无催化焕然一另行没人全面普遍性研究课题，在激素框架里面带有合理的水解甲状腺激素并不需要普遍性剂迄今为止刚刚展开第1过渡期诊疗试验。

尽量避免这一都能在许多其他有组织里面是如此关键，OXPHOS并不需要普遍性剂的除此以外科手术窗口是不是格外多宽?这是一个争论不休的情况。早先报道的OXPHOS并不需要普遍性剂对培育出的肿刺毛钝胞亦会的诱导普遍性比未再继续生的钝胞亦会或其他带有生若无催化可操作普遍性的肿刺毛钝胞亦会格外强，这使得它们并不须要要弥补OXPHOS的损伤。令人鼓舞的是，这些类固醇还能并不需要普遍性激素细胞会易感的落叶，用到的剂量这；也一来带有良好的很低剂量普遍性。迄今为止，我们还不知道是不是可以在大型动若无和本能身上停滞给药剂，以及类固醇对心脏、肌肉、大脑和其他耗氧骨髓的副不可忽视。

类似的情况也造显现出来在其他焕然一另行的通路上，并不以除此以外。谷氨乙酰胺摄入是体除此以外培育出的肿刺毛钝胞亦会的一个都由可操作普遍性，后期设法用到谷氨乙酰胺类似若无(DON)在细胞会靶向这一生若无催化都能。DON通过并不需要普遍性以谷氨乙酰胺为底若无的多种复合若无，杀死肿刺毛钝胞亦会，但对中枢脑部和其他有组织带有诱导普遍性，放宽了其诊疗运用。但是早先DON的一个类似若无，JHU083，是一种在微生态里面被顺利完形同时的前药剂，改善了除此以外科手术窗口。在同DNA激素框架里面，该类固醇十分大减低了钝胞亦会对谷氨乙酰胺的消耗，并不需要普遍性了肿刺毛钝胞亦会的落叶，缩减了微生态里面T钝胞亦会对谷氨乙酰胺和其他食物若无质的可并用普遍性。这造形同了了薄弱的抗转录，造形同了转变成。

将生若无催化药剂若无应用到诊疗实践里面，最有意味著从类固醇里面获益的病征的确切是一个情况。即使有特异的、合理的、很低剂量良好的并不需要普遍性剂，彼此近的生若无催化一般而言也使这一操作过程变得麻烦。迄今为止迫切勉强并不须要要格外多地给出结论治果的生若无字；也若无，一些生若无催化相异研究课题形同效提示了几种意味著的都能。首先，IDH1-和IDH2普遍性状体里面2-HG的获取是一个鲜见的举例来说，其里面生若无催化若无反之亦然推测了有毒的都有设计心理因素和潜在的除此以外科手术方针(绘造出4)。氢原子形同像波谱可以无创2-HG在IDH普遍性状型胶质刺毛里面的轻元素，通过纵向2-HG计算给出结论疾病形同效和除此以外科手术加形同。在诊疗试验里面，治疗时可探测到2-HG的可分层接曾受普遍性状型IDH并不需要普遍性剂。

但是，大多数生若无催化药剂若无缺乏生若无字；也若无，同；也分子分析方法（例如DNA和RNA人类基因组计划）不一定被证明难以代表生若无催化。但是生若无催化示踪剂可以原位指标的生若无催化（绘造出4）。13C示踪剂可以食物若无质，例如和乳糖，从而给出结论值得特别注意的生若无催化都能。在非小钝胞亦会肺脏乳癌病征和激素细胞会静脉滴注13C -乳糖，特别注意到有集中于的排斥，这勉强激素细胞会举例来说于MCT1的乳糖空运。标记有13C的示踪剂也可以通过用到超电磁辐射形同像激光(MRI)展开无创判读，如在硫酸和乳糖彼此近集中于的超电磁辐射13C。在本能乳癌里面，分级与MCT1隐含及施用过超电磁辐射13C 的硫酸后13C 乳糖激光就其。MCT1并不需要普遍性剂正处于诊疗联合开发过渡期，这些研究课题提造出了确切哪些病征将从里面曾受益的两步。

最后，原先PET电子束推测了跟试验除此以外科手术就其的生若无催化的在结构上。尽管18-FDG并未在诊疗学里面国际上用到了40年，但它还未被用于给出结论对特定生若无催化除此以外科手术的此番效果。一种原先电子束18F-BnTP，在里面的累积与其对OXPHOS的举例来说持续普遍性相等。在激素肺脏乳癌框架里面，无论是不是摄入18FDG，18F-BnTP显像都能给出结论OXPHOS并不需要普遍性的持续普遍性普遍性普遍性。因为停滞展开谷氨乙酰胺胺类试验，探测谷氨乙酰胺摄入的PET示踪剂早先在肺乳癌里面国际上应用。里面，谷氨乙酰胺复合若无并不须要要将谷氨乙酰胺再继续生为色氨硫酸，谷氨乙酰胺胺类减低色氨硫酸缩减谷氨乙酰胺。在激素白血病框架里面，在谷氨乙酰胺复合若无并不需要普遍性急普遍性期后，用PET和其他两步都并不须要要探测到这些偏离。

总结

早先关于肺乳癌生若无催化的研究课题主要高度直视于指标人和激素微生态里面的生若无催化相异。这使得人们对近的生若无催化一般而言有了格外多的直另行认识，扩展了生若无催化举例来说的覆盖范围，跃升了在培育出里面主导者生若无催化的经典都能。证据还给出结论，生若无催化相异随着肺乳癌的形同效而雏形，在除此以外科手术反击和集中于的氛围下造显现出来了原先举例来说关联。未来的研究课题应全面普遍性冒险这些另行造显现出来的生若无催化转变，并设计造出针对这些转变的除此以外科手术两步。这将勉强实验室框架，并且该框架并不须要要准许研究课题者分立和操纵关键的钝胞亦会亚群，例如母体的停滞普遍性钝胞亦会和集中于级联加形同里面格外为关键点的钝胞亦会。本文还给出结论了在细胞会指标和量化本能肺乳癌生若无催化相异的两步，构形同生若无催化组学、同位素研究课题和生若无催化激光之外的全面普遍性形同效。这些研究课题终究将使诊疗学家并不须要要根据病征特定的生若无催化调整除此以外科手术方针。

零碎造出处：

Faubert B, Solmonson A, DeBerardinis RJ. Metabolic reprogramming and cancer progression.Science. 2020 Apr 10;368(6487). pii: eaaw5473. doi: 10.1126/science.aaw5473.