JACI:Spesolimab治疗广泛连续性脓疱连续性银屑病的分子途径和作用。

脓疱标准型银屑病症最主要一系列严重的慢功能性或复病症征黏膜功能性指甲病症，伴有间歇或长时间的眼部的里功能性红细胞内不育脓疱。脓疱标准型银屑病症病症变可以观感显露各不相同的临床表标准型，最主要本土派病症征脓疱标准型银屑病症(GPP)和掌跖脓疱病症(PPP)。GPP是一种鲜见的疾病症，其基本特征是肉眼可见的脓疱广本土派发作。GPP和PPP的临床、病症理和遗传学基本特征使其与白斑标准型银屑病症区分地被。

GPP的几项分析已经美联社了IL-36在皮损里的过度解读和IL-36R低剂量(IL36RN)编码等位基因的机能丧失等位基因，以及其他与IL-36间接地有机能联系的等位基因的等位基因，其里最主要CARD14，APS1S3和SERPINA3，IL36RN等位基因改变了IL-36R低剂量的短时间机能，致IL-36R低剂量的抑制减少。分析还描述了特异功能性细胞内机能和GPP得病症机制二者之间的相互起到，其里质过氧化氢核糖体等位基因加剧质过氧化氢核糖体缺陷的里功能性红细胞内加剧IL-36a、IL-36b和IL-36b此前体的活化核糖体增加。IL36RN等位基因已美联社在10%到82%的GPP病症变里发生了等位基因，虽然表亲功能性确诊往往与IL36RN纯合等位基因系统功能性，但散病症征确诊越来越显然与复合杂合等位基因系统功能性。此外，一项调查各不相同IL36RN等位基因对IL-36Ra蛋白解读和抑制机能的直接影响的分析暗示，零等位基因个人主义于必需与GPP系统功能性，而亚标准型等位基因在GPP和PPP里都被推测。

IL-36轴向在GPP里的巨大起到的分析进一步赞成了IL-17A、IL-23、坏死因子(TNF)、IL-1、IL-36和1标准型诱导在GPP病症变得病症机制里的极为重要起到。在上调的等位基因里，IL-1和IL-36系统功能性的激活本占主导地位。此外，里功能性红细胞内近端的角质演化成细胞内防拒解读IL-36a和IL-36gin

IL-36参与PPP特异功能性得病症机制的事实尚不明了；往往，PPP病症变IL-36RN等位基因的心血管疾病少于GPP。但是，与短时间肢端指甲来得，PPP里IL-17、b-防御素4、Lipocalin-2和IL-36g的解读增加，与GPP相似，PPP也所受譬如说特异功能性系统实质上，观感为与之系统功能性的等位基因和蛋白解读增加。

总体而言，事实暗示，绕过IL-36R回波闭环对GPP或PPP病症变是一种有吸引力的靶向外科手术方法。在此之此前，在一项概念正确功能性阶段的多里心、单臂、解禁标识分析(动物模型：NCT02978690)里，一般来讲注射10毫克/公斤的人源化防IL-36R单防(BI 655130)绕过IL-36R回波看显露，显露现GPP红肿的病症变指甲和脓疱促使清除。然而，倡议GPP或PPP得病症的黏膜接点和细胞内相互起到倡议了GPP或PPP的得病症机制。为了分析这一点，我们样品了GPP和PPP病症变指甲切除一个组织的分子记事，并与肥胖数以千计开展了相对。此外，参与上述动物模型的GPP病症变在接所受spesolimab外科手术后，血液循环和指甲里分子、一个组织特异功能性学和蛋白解读五音的转变也被样品并在此美联社。

外科手术此前和外科手术后的指甲和血液循环抽取来自直接参与了一项单一的I期分析(N57)的GPP病症变。PPP病症变(n58例)和肥胖数以千计(n516例)的指甲切除标本在水平线时开展了相对。海洋生物标识物通过RNA人类基因组计划、一个组织特异功能性学和特异功能性一个组织化学开展风险评估。

在GPP和PPP病症变里，往往有1287个激活本上调或降到。IL-36回波闭环的均激活本在未经外科手术的GPP和PPP病症变里上调。在GPP病症变里，Spesolimab早在第1周就降到了GPP、IL-36间接地系统功能性回波、TH1/TH17和譬如说黏膜回波、里功能性红细胞内介质和角质演化成细胞内驱动的黏膜间接地。Spesolimab还降低了GPP病症变皮损里系统功能性的肝细胞多种类型和细胞内群，最主要CD31+、CD11c+、IL-36g细胞内和Lipocalin-2解读细胞内。在GPP病症变里，Spesolimab还降到了GPP病症变皮损里CD31T、CD11c1、IL-36g1细胞内和Lipocalin-2解读细胞内的水准。

左图1.水平线下GPP和PPP破损的各不相同激活转变。A，基于DEGS的PCA左图看显露肥胖指甲与GPP和PPP指甲，厚指甲与薄指甲。抽取来自人类尾巴(N510)和把手/尾巴(N56)，GPP皮损(N57)和非皮损(N57)肢体/躯干，PPP皮损(N58)和非皮损(N56)把手/尾巴(N57)。B，水平线时GPP、PPP和HVs皮损和非皮损指甲切除的激活转变(变动后P2)。直左图：PPP病症变皮损指甲与HV把手、足底指甲抽取二者之间的热左图(实际上支架率转变>16，变动后P16，变动后P

左图2 A、GPP/PPP的IPA与HVs.B、介导度得分(左)、P参数(直)、HV、肥胖数以千计；IPA、新颖路径分析；A、GPP/PPP的IPA与HVs.B、介导评分(左)、P参数(直)、HV、肥胖数以千计；IPA、新颖路径分析。

左图3.SPESOLIMAB.A外科手术后GPP皮损的DEG左图，皮损和非皮损指甲在基础状况下终止抑制的71度的热左图，以及SPESOLIMAB外科手术1周后皮损指甲与皮损指甲来得(实际上log2倍转变>2，变动后P

左图4.GPP皮损使用spesolimab外科手术后特异功能性一个组织化学海洋生物多种类型低分的转变。A，Spesolimab外科手术后每名病症变从水平线到第一周的临床低分和特异功能性一个组织化学海洋生物多种类型转变热左图。红血球指显露与水平线的百分比转变大于或等于100；黑色血细胞内指显露纠正参数。B，GPP皮损里里功能性红细胞内弹功能性蛋白核糖体、IL-36g、CD3、CD11c和Lipocalin-2在Spesolimab外科手术此前(水平线)和外科手术后(1周和4周)解读的转变。(2)GPP皮损里里功能性红细胞内弹功能性蛋白核糖体、IL-36g、CD3、CD11c和Lipocalin-2解读的转变。有传奇色彩的一个组织特异功能性学看显露：BL，水平线；D，真皮；E，上皮；GPPASI，本土派病症征脓疱标准型银屑病症国土面积和严重程度加权。

基于这些海洋生物标识物的结果，我们推测GPP和PPP都有与IL-36、TH17、里功能性红细胞内和角质演化成细胞内驱动的黏膜系统功能性的关键的功能障碍闭环。此外，用spesolimab绕过IL-36R可使GPP病症变的这些等位基因促使短时间化/降到，并有都可的临床增加。

历史文献来源：Baum P, Visvanathan S, Garcet S,Pustular psoriasis: Molecular pathways and effects of spesolimab in generalized pustular psoriasis，J Allergy Clin Immunol 2021 Oct 19;